江苏万高药业股份有限公司

关于主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的

缬沙坦氢氯噻嗪分散片产品的公告

　　一、召回事项概述

　　2018年07月13日，公司收到原料药供应商浙江华海药业股份有限公司(以下简称“华海药业”)通知，其缬沙坦料药的未知杂质中发现极微量基因毒性杂质N-亚硝基二甲胺(NDMA)。获悉上述情况后，为切实保障公众用药安全，公司决定主动召回使用华海药业缬沙坦原料药生产的缬沙坦氢氯噻嗪分散片产品，并依照国家《药品召回管理办法》(局令第29号)相关规定的要求实施召回工作，以将风险降至最低。公司于2018年07月14日将召回通知下发至下游商业客户并由商业客户向终端客户进行召回通知的转达。

　　二、对公司的影响

　　公司缬沙坦氢氯噻嗪分散片严格按照《药品生产质量管理规范》(2010年版)要求进行生产。华海药业系公司三家缬沙坦原料药供应商之一，从华海药业采购的缬沙坦原料药入厂检验标准为华海药业提供的YBH01882012和《中国药典》2015年版二部进行全项检验，均符合原法定标准后才放行投料生产。本次召回不涉及其他供应商供应缬沙坦原料药生产的缬沙坦分散片及公司的其他产品。

　　三、应急供货措施

　　公司立即组织采用其他两家合格供应商的缬沙坦原料药投料生产，以保证临床用药不出现因主动召回所生产的药品短缺。该两家供应商均按国家食品药品监督管理总局药品审评中心的要求，对原料药中的N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质进行了检测，检测结果符合法规要求。公司在进行投料生产后也将对应的原料药及制剂产品委托常州市食品药品监督检验中心对N-亚硝基二甲胺(NDMA)杂质进行了检测，新生产批次经检测结果均符合法规要求，能够保证临床用药的需求。

　　四、召回实施情况

　　公司受华海原料药影响的缬沙坦氢氯噻嗪分散片所有效期内的批次均为本次主动召回范围，公司一级经销商客户均已经进行停止销售并封存，同时将召回通知下其下级终端客户进行了传达，各终端经营、使用单位也已经停止销售召回范围内的批次产品。

　　五、关于NDMA的说明

　　NDMA(N-亚硝基二甲胺)是一种在自然界和工业生产过程中都会形成的一种有机化学物。作为自然界物质之间化学反应的结果，NDMA存在于水、空气、土壤中。N-亚硝胺被发现存在于空气、水、食物、化妆品、烟草和包装材料中。某些食品中也存在很低含量的NDMA，比如处理过的肉类(烟熏或腌制)、啤酒、奶酪。NDMA呈现水溶性特点、黄色、几乎没有或没有味道和气味。

　　根据国际癌症研究机构(IARC)的分类，基于实验室动物实验的结果，NDMA被归为可能的致癌物(2A类)。对人类的致癌性尚无直接证据。截止目前，公司尚未收到任何关于该杂质对病人造成危害的报告。此次召回是基于安全考虑而采取的预防措施， 以避免患者继续接触该杂质。

　　根据世界卫生组织(WHO)指出，饮用水中偶有测NDMA，但总体而言浓度低， 不大可能会影响人类健康。而有些食物中的NDMA含量要高很多，比如啤酒、奶酪以及热狗。NDMA的相关主要健康问题是它可能导致癌症。NDMA也被认为具有中度到高度的毒性,尤其是对肝脏。肝脏或肾脏病人以及酗酒者已经被辨识为可能更敏感的人群。

　　据诺华发言人Eric Althoff在7月6日的一封电子邮件中写道：“在缬沙坦API中发现的NDMA的含量远远低于体内该物质的累计内生量和通常的外部暴露量”。这种物质可能在多大程度上增加人类患癌症的风险是不确定的。因此，在缬沙坦API中发现的NDMA的量不会显著增加服用药物的患者的风险。

　　建议患者与医生咨询备选治疗方案。在未得到医生许可的情况下患者不应立即停止服药。根据美国心脏病协会的意见，在没有监测的情况下停药可能会更危险。

　　特此公告

　　江苏万高药业股份有限公司

　　二O一八年七月二十四日