依折麦布阿托伐他汀钙片（I）

核准日期：2025年09月02日

修改日期：2025年09月09日

依折麦布阿托伐他汀钙片（I）说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。

【药品名称】

通用名称：依折麦布阿托伐他汀钙片（I）

英文名称：Ezetimibe andAtorvastatin Calcium Tablets (I)

汉语拼音：Yizhemaibu Atuofatatinggai Pian（I）

【成份】

本品为复方制剂，其组分为：每片含依折麦布 10mg 与阿托伐他汀钙 10mg（按阿托伐他汀计）。

依折麦布

化学名称：1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-吖丁啶(氮杂环丁烷)酮

化学结构式：

分子式：C24H21F2NO3

分子量：409.4

阿托伐他汀钙

化学名称：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨甲酰基)-5-异丙基吡咯-1-基]-3 ，5-二羟基庚酸钙三水合物

化学结构式

分子式：C66H68CaF2N4O10·3H2O

分子量：1209.42

辅料：乳糖、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、碳酸钙、聚山梨酯 80、羟丙纤维素、胶态二氧化硅、薄膜包衣预混剂（胃溶型）

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【适应症】

高胆固醇血症

本品适用于在饮食控制的基础上，治疗他汀类药物单药治疗 LDL-C 无法达标的成人原发性（杂合子型家族性或非家族性）高胆固醇血症或混合性高脂血症患者。

纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）

本品适用于在饮食控制的基础上，降低 HoFH  患者的 TC 和 LDL-C 水平。本品可作为其他降脂治疗（例如 LDL 血浆分离置换法）的辅助疗法，或尚无其他降脂治疗时，本品用于降低 HoFH患者的 TC 和 LDL-C 水平。

【规格】

每片含依折麦布 10mg 与阿托伐他汀钙10mg（按C33H35FN2O5 计）

【用法用量】

剂量

高胆固醇血症

病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。

本品推荐起始剂量为 10/10 mg/天或 10/20 mg/天，每日一次。最大剂量为 10/80 mg/天。当开始该疗法或调整剂量时，应考虑患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，冠心病风险状况，以及当前降胆固醇疗法的治疗反应。

应根据已知的本品各剂量强度的疗效，以及当前降胆固醇疗法的治疗反应，制定本品个体化剂量。采用 4 周或更长的时间间隔，对剂量进行调整。

纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）

本品用于纯合子型家族性高胆固醇血症患者的剂量范围是 10/10 mg/天至 10/80 mg/天。本品可以作为其他降脂疗法（如LDL 血浆分离置换法）的辅助疗法，或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。

与其他药物联合用药

胆汁酸螯合剂

应在服用胆汁酸螯合剂之前≥2小时或之后≥4 小时服用本品。

环孢素，克拉霉素，伊曲康唑，或某些蛋白酶抑制剂

对于服用环孢素或 HIV 蛋白酶抑制剂（替拉那韦+利托那韦）或丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂（特拉匹韦）的患者，应避免给予本品。对于服用洛匹那韦+利托那韦的 HIV 患者，应慎用本品，采用最低必需剂量。在服用克拉霉素，伊曲康唑的患者，或服用沙奎那韦+利托那韦，地瑞那韦+利托那韦，福沙那韦，福沙那韦+利托那韦的 HIV 患者，本品剂量应限制在 10/20mg，并建议进行适当的临床评估，以确保达到使用本品的最低必需剂量。在服用 HIV 蛋白酶抑制剂奈非那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂波西普韦的患者中，本品剂量应限制在 10/40mg，并建议对患者进行密切的临床监测以确保达到最低必需剂量。在同时服用丙型肝炎抗病毒药物艾尔巴韦/格拉瑞韦和本品的患者中，本品的剂量不应超过 10/20 mg/天。

老年人

老年患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。但高龄(≥65 岁）是肌病的一个易感因素，因此本品应用于老年人群应谨慎。

儿童

尚未确立本品在儿童中的安全性和有效性（见【药代动力学】）。无相关数据。

肝损伤患者

本品应慎用于肝损伤患者（见【注意事项】和【药代动力学】）。

本品禁用于活动性肝病患者（见【禁忌】）。

肾损伤患者

肾损伤患者无需调整剂量（见【药代动力学】）。

给药方法

本品经口服给药。本品每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。

【不良反应】

临床试验中的经验

成人

在涵盖逾 2400 例患者的 7 项临床试验中评价了本品（或者依折麦布与阿托伐他汀联合给药，相当于本品）的安全性。本品一般耐受性良好。

接受本品治疗的患者报告了以下常见(≥1/100 ，<1/10）或不常见(≥1/1000 ，<1/100）药物相关不良事件。

感染和传染：

不常见：流行性感冒，支气管炎，鼻窦炎。

精神疾病：

不常见：抑郁；失眠；睡眠障碍。

神经系统疾病：

不常见：头晕；味觉倒错；头痛；感觉异常。

心脏疾病：

不常见：窦性心动过缓。

血管疾病：

不常见：潮热。

呼吸系统、胸部和纵隔疾病：

不常见：呼吸困难。

胃肠道疾病：

常见：腹泻。

不常见：腹部不适；腹胀；腹痛；下腹痛；上腹痛；便秘；消化不良；肠胃气胀；排便频率增加；胃炎；恶心；胃部不适。

皮肤及皮下组织疾病：

不常见：痤疮；荨麻疹。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：

常见：肌痛。

不常见：关节痛；背痛；肌肉疲劳；肌痉挛；肌无力；肢体疼痛。

代谢和营养障碍

常见：高钾血症。

一般疾病和给药部位症状：

不常见：乏力；疲乏；难受；水肿。

检查：

不常见：ALT 和/或 AST 升高；碱性磷酸酶升高；血肌酸磷酸激酶（CPK）升高；γ-谷氨酰转移酶升高；肝酶升高；肝功检查异常；体重增加。

在对照临床试验中，本品治疗患者的血清转氨酶（ALT 和/或AST ≥3 倍 ULN，持续）出现有临床意义升高的发生率为 0.6%。这些转氨酶升高一般无症状，与胆汁淤积无关，可自行恢复至基线水平或在停止治疗后恢复至基线水平。（见【注意事项】，肝酶）。

本品治疗患者均未出现 CK 水平≥10 倍 ULN。

上市后经验和其他临床试验中的经验

在本品的上市后应用中，或者依折麦布或阿托伐他汀的临床试验或上市后应用中，报告了下列额外的不良反应：

感染和传染：鼻咽炎。

血液和淋巴系统疾病：血小板减少症。

免疫系统疾病：超敏反应，包括速发严重过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。

代谢和营养障碍：食欲减退；厌食；高血糖症；低血糖症。

精神疾病：噩梦。

神经系统疾病：头痛；感觉减退；周围神经病；重症肌无力（见【注意事项重症肌无力/眼肌无力】）。

罕见与他汀类药物使用有关的认知功能障碍（如，记忆丧失、健忘、失忆症、记忆受损、意识模糊）的上市后报告。所有他汀类药物均报告了这些认知问题。报告的这些问题一般不严重，在他汀类药物停药后可逆，并且症状发作（1 天-数年）和症状缓解（中位数为 3 周）时间不同。

眼部疾病：视物模糊、视觉障碍、眼肌无力（见【注意事项重症肌无力/眼肌无力】）。

耳与迷路疾病：耳鸣、听力损失。

血管疾病：高血压。

呼吸系统、胸部和纵隔疾病：咳嗽；咽喉疼痛；鼻衄。

胃肠道疾病：口干、胰腺炎；胃食管反流病；打嗝；呕吐。

肝胆疾病：肝炎；胆石症；胆囊炎；胆汁淤积；致命和非致命性肝衰竭；药物诱导的肝损伤。

皮肤和皮下组织疾病：脱发；瘙痒；皮疹；荨麻疹；血管神经性水肿；严重皮肤不良反应（SCARs），包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)和中毒性表皮坏死松解症(TEN),  药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS），大疱性皮炎和多形性红斑。

肌肉骨骼和结缔组织疾病：肌病/横纹肌溶解症（见【注意事项，肌病/横纹肌溶解症】）；颈痛；关节肿胀；肌炎；狼疮样综合征；肌肉断裂；肌腱病变，有时并发肌腱断裂。

罕见与他汀类药物使用有关的免疫介导性坏死性肌病（IMNM，一种自身免疫性肌病）的报告。 IMNM 的特征是：近端肌无力和血清肌酸激酶升高，虽已停止他汀类药物治疗，但是症状仍然存在；肌肉活检显示坏死性疾病，但无明显炎症；使用免疫抑制剂可改善症状（见【注意事项，肌病/横纹肌溶解症】）。

生殖系统和乳腺疾病：男性乳房增大。

一般疾病和给药部位症状：胸痛；疼痛；外周水肿；发热。

检查：尿白细胞阳性。

在HMG-CoA 还原酶抑制剂（包括阿托伐他汀）治疗后报告了HbA1c 和空腹血糖水平升高。

一些他汀类药物报告了以下不良反应：

• 性功能障碍

• 抑郁

• 间质性肺疾病的罕见病例，特别是长期用药时

• 糖尿病：频率取决于有无危险因素（空腹血糖≥ 5.6 mmol/L ，BMI>30kg/m2，甘油三酯升高，高血压病史）

【禁忌】

• 本品禁用于对依折麦布、阿托伐他汀或任一其非活性成分过敏的患者。

• 有活动性肝病或血清转氨酶不明原因持续升高者（超过正常值上限（ULN）3 倍）。

• 孕妇和哺乳期女性，以及未采取适当避孕措施的育龄女性（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）禁用本品。

• 本品禁用于接受丙型肝炎抗病毒药物格卡瑞韦/哌仑他韦治疗的患者。

【注意事项】

肌病/横纹肌溶解症

在使用阿托伐他汀和其他他汀类药物治疗后曾报告了横纹肌溶解症并伴发继发于肌红蛋白尿的肾功能衰竭的罕见病例。肾功能损害病史可能是发展为横纹肌溶解症的危险因素。应该更密切地监测本品对此类患者骨骼肌的影响。

与其他他汀类药物一样，阿托伐他汀偶尔会导致肌病，定义为肌肉疼痛或肌无力，并伴随 CPK值升高>10 倍 ULN。任何患者出现弥漫性肌痛、肌肉压痛或肌无力和/或 CPK 显著升高时，应该考虑为肌病。应该建议患者及时报告不明原因的肌肉疼痛、压痛或无力， 特别是伴发不适或发热或如果停用本品后，肌肉症状和体征持续存在时。如果 CPK 水平显著升高，或者诊断或怀疑是肌病，应停止本品治疗（见【不良反应】）。

在合并使用环孢菌素、纤维酸衍生物、红霉素、克拉霉素、丙型肝炎抗病毒药物特拉匹韦、艾尔巴韦，格拉瑞韦、HIV 蛋白酶抑制剂组合，包括沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、替拉那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦和福沙那韦+利托那韦、烟酸或吡咯抗真菌剂时， 他汀类药物治疗期间发生肌病的风险会增高。考虑联合应用本品与纤维酸衍生物、红霉素、克拉霉素、艾尔巴韦、格拉瑞韦、沙奎那韦+利托那韦、洛匹那韦+利托那韦、地瑞那韦+利托那韦、福沙那韦或福沙那韦+利托那韦、吡咯抗真菌剂或脂质修饰剂量烟酸时，医师应该仔细权衡潜在的获益与风险，并应该密切监测患者是否出现肌肉疼痛、压痛或无力体征或症状， 特别是治疗的最初几个月以及任一药物的剂量上调滴定期间。在与上述药物同时给药时，应该考虑较低的本品起始剂量和维持剂量（见【药物相互作用】 ，CYP3A4  相互作用）。在这种情况下可考虑定期测定 CPK，但是无法保证这种监测可预防重度肌病发生。

表 1 总结了可发生药物相互作用的药剂的处方建议（见【药物相互作用】，CYP3A4 相互作用）

表 1

可导致肌病/横纹肌溶解症风险增高的阿托伐他汀药物相互作用

可发生相互作用的药剂	本品的处方建议
环孢菌素、HIV 蛋白酶抑制剂（替拉那韦+利托	避免与本品合并给药。
那韦）、丙型肝炎蛋白酶抑制剂（特拉匹韦）、 吉非贝齐
其他贝特类药物（非诺贝特除外）、夫西地酸	不建议与本品合并给药
HIV 蛋白酶抑制剂（洛匹那韦+利托那韦）	慎用，并使用最低必要剂量。
克拉霉素、伊曲康唑、 HIV 蛋白酶抑制剂（沙奎 那韦+利托那韦*、地瑞那韦+利托那韦、福沙那 韦、福沙那韦+利托那韦）、丙型肝炎抗病毒药 物（波西普韦、艾尔巴韦，格拉瑞韦）	每日剂量不得超过 10/20mg。
HIV 蛋白酶抑制剂（奈非那韦）	每日剂量不得超过 10/40mg。

*慎用，并使用最低必要剂量。

在阿托伐他汀与秋水仙碱合并给药后报告了肌病病例，包括横纹肌溶解症，处方本品与秋水仙碱时应谨慎（见【药物相互作用】，其他相互作用）。

HMG-CoA  还原酶抑制剂与达托霉素合并给药时观察到肌病和/或横纹肌溶解症的报告。处方HMG-CoA 还原酶抑制剂和达托霉素时应谨慎，因为这两种药物单独给药时均会引起肌病和/或横纹肌溶解症。对于使用达托霉素的患者，应考虑暂停使用本品（见【药物相互作用】，其他相互作用）。

任何患者出现急性、严重疾病，具有提示肌病或横纹肌溶解症继发肾功能衰竭的易发危险因素（如，重度急性感染、低血压、大手术、外伤、严重的代谢性疾病、内分泌和电解质紊乱和癫痫发作失控）时，应该暂时停用或终止本品治疗。

重症肌无力/眼肌无力

据报道，在少数情况下，他汀类药物会诱发新的发作或加重已有的重症肌无力或眼肌无力（见【不良反应】）。当此类情况发生时应停止使用本品。有报道称，当（重新）服用相同或不同的他汀类药物时，这些情况会复发。

肝酶

在对接受依折麦布和阿托伐他汀治疗的患者进行的对照合并给药试验中，观察到转氨酶持续升高(≥3 倍正常值上限[ULN]）。（见【不良反应】）

与一些其他降脂治疗一样，阿托伐他汀与肝功能生化指标异常有关。

建议在开始本品治疗前进行肝酶检测并根据临床指征重复检测。罕见服用他汀类药物（包括阿托伐他汀）的患者发生致死性和非致死性肝功能衰竭的上市后报告。如果在本品治疗期间发生严重肝损伤并伴发临床症状和/或高胆红素血症或者黄疸，应立即中断治疗。如果未明确其他病因， 切勿重新开始本品治疗。

大量饮酒和/或有肝病病史的患者，应该慎用本品治疗。有活动性肝病或转氨酶不明原因持续升高者，禁用阿托伐他汀治疗（见【禁忌】）。

内分泌功能

他汀类药物可干扰胆固醇合成，在理论上可减少肾上腺和/或性腺类固醇产生。临床研究表明，阿托伐他汀不会降低基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。尚未在足够数量的患者中研究他汀类药物对男性生育力的影响。药品对绝经前妇女垂体性腺轴的影响（如果有）暂不明确。本品与可降低内源性类固醇激素水平或活性的药物，比如酮康唑、螺内酯和西咪替丁合并给药时，应谨慎。

肝功能损害

由于中度或重度肝功能损害患者体内依折麦布暴露量增大的作用未知，所以，不建议中重度肝功能损害患者服用本品。

贝特类药物（见【药物相互作用】，其他相互作用）

吉非贝齐：应该避免本品与吉非贝齐合并给药。

非诺贝特：在处方本品与非诺贝特时，应谨慎，因为非诺贝特单药可导致肌病。

如果接受本品和非诺贝特治疗的患者疑似患有胆结石，应进行胆囊检查，并考虑替代降脂疗法（请见非诺贝特和非诺贝酸的产品说明书）。

其他贝特类药物：尚未研究依折麦布与其他贝特类药物合并给药。因此，不建议本品与其他贝特类药物合并给药。

环孢素

在服用环孢素的情况下，应慎用本品。对于服用本品和环孢素的患者，应监测患者的环孢素浓度（见【药物相互作用】）。

夫西地酸

夫西地酸与本品联合治疗的患者患肌病/横纹肌溶解症的风险可能会增高（见【药物相互用作用】，其他相互作用）。不建议与夫西地酸合并给药。如果患者必须接受全身夫西地酸治疗时， 应该在夫西地酸治疗期间停止本品治疗。在特殊情况下，如果有必要长期使用全身夫西地酸治疗时，例如，

治疗重度感染，只有在密切医学监督下，才能根据具体情况考虑本品是否与夫西地酸合并给药。

抗凝剂

如果在华法林（另一种香豆素类抗凝剂）或氟茚二酮治疗时合并使用本品，应该适当监测国际标准化比值（INR）（见【药物相互作用】，其他相互作用）。

近期卒中或 TIA 患者用药

在强化降低胆固醇水平预防卒中（SPARCL）的研究中，对过去 6 个月内发生卒中或 TIA 但无CHD 的 4731 名受试者进行了阿托伐他汀 80mg 或安慰剂给药，其事后分析表明，在阿托伐他汀 80mg组观察到的出血性卒中发生率大于安慰剂组。各治疗组间致死性出血性卒中发生率相似。阿托伐他汀组中非致死性出血性卒中的发生率显著大于安慰剂组。一些基线特征，包括入选研究时出血性和腔隙性卒中，与阿托伐他汀组中较高的出血性卒中发生率有关。

间质性肺病

已有报告称，在某些特例情况下，服用某些他汀类药物可导致间质性肺病，尤其是长期治疗时（见【不良反应】）。 临床表现包括呼吸困难，干咳以及一般健康状况恶化（乏力，消瘦和发热）。如果患者出现疑似间质性肺病，应停止服用他汀类药物。

糖尿病

一些证据表明，他汀类药物可提高血糖水平；并且在一些糖尿病高危患者中，可导致高血糖症，并且患者需接受正规的糖尿病护理。然而， 他汀类药物的降低血管风险作用可抵消上述风险，因此不应该作为终止他汀类药物治疗的原因。根据国家指南，对处于风险的患者（空腹血糖 5.6  至 6.9 mmol/L ，BMI>30kg/m2，甘油三酯升高，高血压）进行临床和生化监测。

辅料

本品中含有乳糖。患有罕见遗传性疾病（半乳糖不耐症、总乳糖酶缺乏症或葡萄糖-半乳糖吸收不良症）的患者不应服用本品。

本品每片含钠低于 1 mmol（23 mg），认为基本上不含钠。

中枢神经系统毒性

阿托伐他汀

在一只给予阿托伐他汀 120mg/kg/天 3 个月的雄性犬只中出现脑出血。 阿托伐他汀剂量递增给药 11  周至 280 mg/kg/天剂量的另一只雌性犬（在濒死状态处死），也发现脑出血和视神经空泡形成。如按人类最大给药量每日 80mg 计算，采用 120 mg/kg 剂量水平时，其全身暴露量约为人血浆曲线下面积（AUC ，0-24 小时）的 16 倍。在一项为期 2 年的研究中，观察到 2 只雄性犬只（一只剂量为 10 mg/kg/天，另一只剂量为 120 mg/kg/天）各出现一次强直性惊厥。在长期给药 2 年，剂量最大达 400 mg/kg/天的小鼠和剂量达 100 mg/kg/天的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日 80mg 计算，这些给药量是人体曲线下面积 AUC(0-24) 的 6-11 倍（小鼠）和 8-16倍（大鼠）。

在给予其他他汀类药物时，观察到犬只出现中枢神经系统血管损害，特征为血管周围的出血，水肿和单核细胞血管周隙浸。在临床正常的犬只中，化学结构相似的另一种他汀类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量平均药物水平的 30 倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性（视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性）。

对驾驶和操作机械能力的影响

尚未研究本品对驾驶和机械操作能力的影响。然而，在使用本品后所报告的某些副作用可能会影响一些患者驾驶或操作机械的能力。对本品产生的个体反应可能会有所不同。（见【不良反应】）

【孕妇及哺乳期妇女用药 】

妊娠

动脉粥样硬化是一个慢性过程，妊娠期间停止降脂药物治疗对原发性高胆固醇血症的长期治疗效果影响不大。

依折麦布阿托伐他汀

在妊娠期间禁用本品治疗。由于 HMG-CoA  还原酶抑制剂可减少胆固醇合成，并可能减少胆固醇衍生的其他生物活性物质的合成，因此，本品用于孕妇时，可能会对胎儿造成危害。一旦确认妊娠，应立即停用本品（见【禁忌】）。建议有生育能力的女性患者在接受本品治疗期间采取有效的避孕措施。

依折麦布

暂无有关妊娠暴露的临床数据。依折麦布单独给药的动物研究未显示对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或产后发育方面有直接或间接的有害作用。

当依折麦布与他汀类药物给药时，在对孕大鼠进行的胚胎-胎儿发育研究中未观察到致畸作用。在孕兔中观察到较低的骨骼畸形发生率。

阿托伐他汀

观察性研究、荟萃分析和病例报告中的有限的、已发表数据未显示重大先天性畸形和流产风险增加。曾收到宫内暴露于其他HMG-CoA还原酶抑制剂后发生先天性异常的罕见报告。在对大约100名暴露于辛伐他汀或洛伐他汀后进行前瞻性妊娠随访的女性所进行的回顾中，先天性异常、自然流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过普通人群中的预期发生率。这些病例的数量足以排除先天性异常发生率较背景发生率增加3到4倍或以上的情况。前瞻性随访的妊娠病例中，89%是在怀孕前开始药物治疗，确认妊娠后在妊娠早期停止用药。

大鼠和家兔的动物生殖研究中，当剂量分别高达人体最大推荐剂量（MRHD）80mg（基于体表面积，mg/m2）的30倍和20倍时，未发现胚胎-胎儿毒性或先天性畸形的证据。在大鼠的妊娠期和哺乳期间给予阿托伐他汀，当剂量≥6倍的MRHD时观察到出生后生长和发育下降。

哺乳期女性

依折麦布阿托伐他汀

本品禁用于哺乳期女性。由于母乳喂养婴儿可能发生严重不良反应，因此哺乳期女性不应使用本品。

依折麦布

大鼠研究表明，依折麦布和阿托伐他汀可分泌到乳汁中。目前暂不了解依折麦布是否会分泌到人乳汁中。

阿托伐他汀

目前尚无关于阿托伐他汀对母乳喂养婴儿的影响或阿伐托他汀对乳汁生成影响的数据。目前尚不清楚阿托伐他汀是否存在于人乳汁中。但已证明， 同类药中的另一种药物可进入人乳汁中，且阿托伐他汀存在于大鼠乳汁中。

【儿童用药】

暂无有关本品安全且有效地应用于儿童患者的充分数据。

依折麦布

根据总依折麦布的血浆浓度（依折麦布+依折麦布-葡糖苷酸），青少年与成年人药代动力学并无差异。尚无小于 10 岁的儿童人群的药代动力学资料。

阿托伐他汀

尚无阿托伐他汀对儿童人群生长发育的药代动力学资料。

【老年用药】

患者接受依折麦布与阿托伐他汀联合疗法的临床试验中，1166 名患者为 65 岁或以上（包括291 名 75 岁或以上），这些患者与年轻受试者的安全性和有效性相当，但不能排除某些老年患者的药物敏感性较高。由于高龄(≥65 岁）是肌病的一个易感因素，因此老年人群应慎用本品。

老年患者无需调整剂量。

【药物相互作用】

在依折麦布与阿托伐他汀合并给药时，未观察到临床上显著的药代动力学相互作用。

多种机制可能导致与 HMG-CoA 还原酶抑制剂的潜在相互作用。抑制某些酶（例如，CYP3A4）和/或转运蛋白（例如，OATP1B）途径的药物或草药可能会增加阿托伐他汀血药浓度，并可能导致肌病/横纹肌溶解症风险增加。

请查阅所有合并使用药物的处方信息，以获得有关其与阿托伐他汀的潜在相互作用和/或造成酶或转运蛋白改变的可能性及可能的剂量和方案调整的更多信息。

CYP3A4 相互作用

在临床前研究中，已经表明依折麦布不会诱导细胞色素P450药物代谢酶。在依折麦布与已知经由细胞色素P450 1A2 、2D6 、2C8 、2C9和3A4或N-乙酰基转移酶代谢的药物之间未观察到临床上显著的药代动力学相互作用。阿托伐他汀经由细胞色素P450 3A4代谢。阿托伐他汀与细胞色素P450 3A4抑制剂联合给药可导致阿托伐他汀血药浓度增高。相互作用程度和增效效应取决于对细胞色素P450 3A4的影响的可变性。

细胞色素P3A4抑制剂可通过降低本品中阿托伐他汀组分的清除，增加肌病风险。（见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解症）。

克拉霉素：与阿托伐他汀单独给药相比，80mg阿托伐他汀与克拉霉素（500mg，每日两次）合并给药显著增加了阿托伐他汀AUC。因此， 当本品剂量大于10/20mg时，服用克拉霉素的患者应慎用（见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解症）。

蛋白酶抑制剂组合：与阿托伐他汀单独给药相比，在阿托伐他汀与几种HIV蛋白酶抑制剂组合以及与丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦合并给药时，阿托伐他汀AUC显著增大。因此，正在服用HIV蛋白酶抑制剂替拉那韦+利托那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂特拉匹韦的患者，应该避免联合使用本品治疗。对服用HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦+利托那韦的患者，在处方本品时，应谨慎并使用最低必要剂量。对服用HIV蛋白酶抑制剂沙奎那韦+利托那韦、达芦那韦+利托那韦、福沙那韦或福沙那韦+利托那韦或丙型肝炎蛋白酶抑制剂波西普韦的患者， 本品剂量不得大于10/20mg，并应谨慎使用（见【注意事项】， 肌病/横纹肌溶解症）。对服用HIV蛋白酶抑制剂奈非那韦的患者，本品剂量不得大于10/40mg，并建议临床密切监测。

伊曲康唑：阿托伐他汀40mg与伊曲康唑200mg联合给药时，阿托伐他汀AUC显著增大。因此，当本品剂量大于10/20mg时，服用伊曲康唑的患者应慎用。

葡萄柚汁：含有一种或多种可抑制CYP 3A4并增加阿托伐他汀血药浓度的成分，特别是在过量食用葡萄柚汁的情况下（>1.2L/天）。

环孢菌素：与另一项研究中健康对照人群（n=17）相比，在对接受稳定剂量环孢素治疗时肌酐清除率>50mL/min的8例肾移植后患者所进行的研究中，依折麦布单次10mg剂量导致总依折麦布的平均AUC增加了3.4倍（范围2.3-7.9倍）。在另一项不同的研究中，正接受多种药品（包括环孢菌素）治疗并伴发重度肾功能不全（肌酐清除率为13.2mL/min/1.73m2 ）的肾移植患者与同期对照组相比，总依折麦布的暴露量增加了12倍。在对12名健康受试者进行的二阶段交叉研究中，与环孢菌素单次100mg剂量单独治疗相比，连续8天每日给药20mg依折麦布并且在第7天单次给药100mg环孢菌素导致环孢菌素AUC平均增加15%（范围是降低10%至增加51%）。（见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解症）。

阿托伐他汀和阿托伐他汀代谢物是OATP1B1转运体的底物。OATP1B1抑制剂（如，环孢菌素）可提高阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独给药相比，阿托伐他汀10mg与环孢菌素

5.2mg/kg/天联合给药显著增加了阿托伐他汀AUC。应该避免本品与环孢菌素合并给药。（见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解症）。

其他相互作用

抗酸剂：抗酸剂合并给药降低了依折麦布的吸收率，但是并未对依折麦布的生物利用度产生影响。这种吸收率的降低并不具有临床意义。

阿托伐他汀与含有氢氧化镁和氢氧化铝的口服抗酸混悬液合并给药导致阿托伐他汀及其活性代谢物的血药浓度降低约35%；然而，LDL-C降幅并未改变。

消胆胺：消胆胺合并给药导致总依折麦布（依折麦布+依折麦布-葡糖苷酸）平均AUC降低约55%。这种相互作用可减弱由于在消胆胺治疗中加入依折麦布所导致的LDL-C渐进性减少。

贝特类药物（见【注意事项】，贝特类）:

吉非贝齐：由于HMG-CoA还原酶抑制剂与吉非贝齐联合给药时可增加患肌病/横纹肌溶解症的风险，所以，应该避免本品与吉非贝齐联合给药。

在一项药代动力学研究中，吉非贝齐联合给药导致总依折麦布浓度增高约1.7倍。这种增高并不具有临床意义。目前无可用的临床数据。

非诺贝特：因已知与非诺贝特联合给药可增加HMG-CoA还原酶抑制剂治疗期间患肌病的风险，所以，在与非诺贝特联合用药时，应慎用本品。

在一项药代动力学研究中，非诺贝特联合给药导致总依折麦布浓度增高约1.5倍。这种增高并不具有临床意义。

其他贝特类药物：依折麦布与其他贝特类药物联合给药的安全性与疗效尚未确立。贝特类药物可增加胆固醇排入胆汁，导致胆结石。在一项对犬进行的临床前研究中，依折麦布升高了胆囊胆汁中胆固醇水平（见【药理毒理】）。虽然本临床前研究结果与人类的相关性尚属未知，但是，此类联合用药未在患者中进行临床研究前，不建议本品与其他贝特类药物合并用药。

夫西地酸：夫西地酸联合给药可增加患肌病/横纹肌溶解症的风险（见【注意事项】， 肌病/横纹肌溶解症）。

抗凝剂：在对12名健康成年男性进行的研究中，依折麦布（10mg，每日一次）合并给药并未对华法林生物利用度和凝血酶原时间产生显著影响。已有关于在华法林或氟茚二酮治疗中加入依折麦布导致患者INR增大的上市后报告。这些患者中的大多数还接受了其他药物治疗。（见【注意事项】， 抗凝剂）。

在对接受长期华法林治疗的患者给药时，阿托伐他汀并未对凝血酶原时间产生临床上显著的影响。

尚未研究本品对凝血酶原时间的影响。

乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂：阿托伐他汀是外排转运蛋白BCRP的底物。与BCRP抑制剂类药物（例如，艾尔巴韦和格拉瑞韦）合用可能导致阿托伐他汀血药浓度升高和肌病风险增加；因此，可能需要调整阿托伐他汀的剂量。艾尔巴韦和格拉瑞韦与阿托伐他汀合并用药使阿托伐他汀血药浓度升高1.9倍，部分原因是由于CYP3A和/或BCRP抑制；因此，在接受含艾尔巴韦或格拉瑞韦药品合并用药的患者中，本品的剂量不得超过每天10/20mg（见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解症）。

细胞色素P450 3A4的诱导剂：阿托伐他汀与细胞色素P450 3A4的诱导剂（如，依法韦仑、利福平）联合给药可导致阿托伐他汀血药浓度产生不同程度的下降。由于利福平具有双重相互作用机制， 所以，阿托伐他汀与利福平可以同时给药，因为在利福平给药后延迟阿托伐他汀给药与阿托伐他汀血药浓度显著下降有关。

安替比林：阿托伐他汀不会影响安替比林的药代动力学，所以，预计阿托伐他汀不会与其他经由同种细胞色素同工酶代谢的药物发生相互作用。

考来替泊：在考来替泊与阿托伐他汀合并给药时，阿托伐他汀的血药浓度降低约25%。然而，阿托伐他汀与考来替泊合并给药时，LDL-C降幅超过任一药品单独给药时的降幅。

地高辛：在阿托伐他汀与地高辛合并多次给药时，地高辛的稳态血药浓度增加约20%。应该适当监测服用地高辛的患者。

口服避孕药：阿托伐他汀与口服避孕药合并给药导致炔诺酮和乙炔雌二醇的AUC值分别增加约30%和20%。在为服用阿托伐他汀的女性选择口服避孕药时，应该考虑到这一点。

氨氯地平：在对健康受试者进行的药物相互作用研究中，阿托伐他汀80mg与氨氯地平10mg合并给药导致阿托伐他汀暴露量增加了18%，这种变化不具有临床意义。

烟酸：在本品与烟酸联合用药时，可能会增加骨骼肌影响的风险；在这种情况下，应该考虑降低本品剂量（见【注意事项】，肌病/横纹肌溶解症）。

秋水仙碱：在阿托伐他汀与秋水仙碱合并给药后，报告了肌病病例，包括横纹肌溶解症，在处方本品与秋水仙碱时，应谨慎。

达托霉素：HMG-CoA还原酶抑制剂与达托霉素合并用药可能会增加肌病和/或横纹肌溶解症的风险（见【注意事项】， 肌病/横纹肌溶解症）。对于服用达托霉素的患者， 应考虑暂停服用本品，除非联合用药的获益大于风险（见【注意事项】）。

【药物过量】

本品用药过量，暂无可推荐的特别的治疗方法。在发生用药过量的情况下，应该采取对症和支持性措施。

依折麦布

在临床研究中，连续 14 天对 15 名健康受试者进行依折麦布 50mg/天给药、连续 56 天对 18 例原发性高脂血症患者进行 40mg/天给药和连续 26 天对 27 例纯合性谷固醇血症患者进行 40mg/天给药，一般耐受性均良好。

已报告了一些用药过量病例；大多数这些病例与不良事件无关。所报告的不良事件均不严重。

阿托伐他汀

由于药物与血浆蛋白广泛结合，所以，预计血液透析不会显著提高阿托伐他汀清除率。

【临床药理】

作用机制

本品（依折麦布/阿托伐他汀）是可选择性抑制胆固醇及相关植物甾醇的肠道吸收并抑制胆固醇内源性合成的降脂产品。

血浆胆固醇的来源是肠道吸收和内源性合成。本品包含依折麦布与阿托伐他汀，即具有互补作用机制的两种降脂化合物。本品可通过双重抑制胆固醇吸收和合成，降低升高的 TC 、LDL-C、Apo B 、TG 和非-HDL-C 水平，并增加 HDL-C 水平。

依折麦布

依折麦布可抑制胆固醇肠道吸收。依折麦布具有口服活性， 其作用机制不同于其他类别的降胆固醇化合物（如，他汀类药物、胆汁酸螯合剂[树脂]、纤维酸衍生物和植物甾烷醇） 。依折麦布的分子靶标是甾醇转运体，即尼曼-匹克C1样蛋白1（NPC1L1），负责胆固醇和植物甾醇的肠道摄取。

依折麦布作用于小肠刷状缘，可抑制胆固醇吸收，导致小肠胆固醇至肝脏的递送减少；他汀类药物可降低肝脏内胆固醇合成，这些不同的作用机制产生了互补的降胆固醇作用。

在对 18 例高胆固醇血症患者进行的 2 周临床研究中，与安慰剂相比，依折麦布导致肠道胆固醇吸收量降低了 54%。

实施了一系列临床前研究来确定依折麦布抑制胆固醇吸收的选择性。依折麦布抑制了[14C]-胆固醇吸收，但是不影响甘油三酯、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、炔雌醇或脂溶性维生素 A 和 D 吸收。

阿托伐他汀

阿托伐他汀是一种选择性、竞争性 HMG-CoA 还原酶抑制剂，这种限速酶可将 3-羟基-3-甲基戊二酰基辅酶 A 转化为甲羟戊酸，即甾醇类前体，包括胆固醇。动物模型中，阿托伐他汀可通过抑制 HMG- CoA 还原酶和肝脏内的胆固醇合成，增加肝脏细胞表面 LDL 受体数量，促进 LDL 摄取和分解代谢，从而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平；阿托伐他汀还可减少 LDL 生成和 LDL 颗粒数量。

阿托伐他汀通过抑制 HMG-CoA 还原酶，以及随后的肝脏内胆固醇生物合成，降低血浆胆固醇浓度和血清脂蛋白浓度，并且增加细胞表面肝 LDL 受体的数量，从而增强 LDL 的吸收和分解代谢。

阿托伐他汀可减少 LDL 生成，以及 LDL 颗粒的数量。阿托伐他汀可对 LDL 受体活性产生深远的，持续的影响（升高），并且可使循环 LDL 颗粒的质量发生有益的改变。阿托伐他汀可有效地降低纯合子型家族性高胆固醇血症患者的 LDL-C，该人群通常对降脂药物不产生反应。

在一项剂量效应研究中，阿托伐他汀已被证明可降低总胆固醇（30%-46%），LDL-C（41%- 61%），载脂蛋白 B（34%-50%），和甘油三酯（14%-33%）的浓度，并可使 HDL-C 和载脂蛋白Al 出现不同程度的升高。这些结果与杂合子型家族性高胆固醇血症，非家族性高胆固醇血症，以及混合性高脂血症患者（包括非胰岛素依赖型糖尿病患者）的结果一致。

药效学

临床研究表明，患者的总胆固醇，LDL-C 和载脂蛋白 B（LDL 的主要蛋白质成分）水平的升高，诱导人体动脉粥样硬化。此外， HDL-C 水平下降可促进动脉粥样硬化的发展。流行病学研究已经证实，心血管发病率和死亡率与总胆固醇和 LDL-C 水平成正比，与 HDL-C 水平成反比。

如同 LDL 一样，富含甘油三酯和胆固醇的脂蛋白，包括极低密度脂蛋白（VLDL），中间密度脂蛋白（IDL）和残留物也可诱导动脉粥样硬化的发展。

尚未确定 HDL-C 升高或 TG 下降是否对冠状动脉和心血管发病率和死亡率风险产生独立效应。

阿托伐他汀及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和 LDL  清除的基本作用位点和主要部位。药物剂量（而不是全身药物浓度）与 LDL-C 下降相关性更高。个体化给药剂量应根据治疗反应而定[参见剂量和用法 纯合子型家族性高胆固醇血症]。

药代动力学

已经表明本品与相应剂量的依折麦布和阿托伐他汀片合并给药具有生物等效性。

吸收

依折麦布阿托伐他汀

在采用依折麦布阿托伐他汀片剂给药时，高脂餐对依折麦布阿托伐他汀药代动力学的作用与对单一片剂所报告的作用具有可比性。

依折麦布

在口服给药后，依折麦布被迅速吸收，并与药理活性酚葡萄糖醛酸（依折麦布-葡糖苷酸）广泛结合。在 1-2 小时内达到依折麦布-葡糖苷酸的平均最大血药浓度（Cmax），在 4-12 小时内达到依折

麦布的平均最大血药浓度。无法确定依折麦布的绝对生物利用度， 因为这种化合物基本不溶于适于注射的水性介质。

在采用依折麦布 10mg 片剂给药时，与食物同服（高脂肪或无脂肪餐）不会影响依折麦布的口服生物利用度。

阿托伐他汀

口服给药后，阿托伐他汀被迅速吸收；在 1-2 小时内达到最大血浆浓度（Cmax ）。吸收程度随着阿托伐他汀剂量成比例地增加。口服给药后， 阿托伐他汀薄膜包衣片的生物利用度是口服液生物利用度的 95%-99%。阿托伐他汀的绝对生物利用度大约为 12%，HMG-CoA 还原酶抑制活性成分的全身利用度大约为 30%。全身利用度较低的原因是胃肠粘膜循环前清除和/或肝首过代谢。

分布

依折麦布

分别有 99.7%和88-92%的依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸与人血浆蛋白结合。

阿托伐他汀

阿托伐他汀的平均分布容积大约为381L。有≥98%的阿托伐他汀与人血浆蛋白结合。

代谢

依折麦布

依折麦布主要通过葡糖苷酸结合（II 期反应）在小肠和肝脏内代谢，随后经由胆汁排泄。在所有评价的物种中均观察到了最低氧化代谢（I 期反应）。依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸是血浆中检测到的主要药物衍生化合物，分别构成了血浆中总药物量的 10-20%和 80-90%。依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸缓慢地从血浆中消除，并有证据表明发生了明显肠肝循环。依折麦布和依折麦布-葡糖苷酸的半衰期大约为 22 小时。

阿托伐他汀

阿托伐他汀经由细胞色素 P450 3A4 代谢为邻位和对位羟基化衍生物和各种 β-氧化产物。除了其他途径以外，这些产物通过葡萄糖苷酸化反应进一步代谢。在体外，邻位和对位羟基化衍生物抑制 HMG-CoA 还原酶，等同于阿托伐他汀的作用。大约70%的 HMG-CoA 还原酶循环抑制活性来源于活性代谢物。

清除

依折麦布

在对人类受试者进行 14C-依折麦布（20mg）口服给药后，总依折麦布大约占血浆中总放射性的93%。在 10 天收集期内分别在粪便和尿液中回收了大约 78%和 11%的给药放射性。在 48 小时后，无法在血浆中检测到放射性水平。

阿托伐他汀

经过肝脏和/或肝外代谢后，阿托伐他汀主要通过胆汁排泄。然而， 药品似乎未经过明显的肠肝循环。在人体中阿托伐他汀的平均血浆清除半衰期大约为14小时。由于活性代谢物的作用， HMG-CoA还原酶的抑制活性半衰期大约为20-30小时。

特殊人群

肾功能损害

依折麦布

在对重度肾病患者进行依折麦布单次 10mg 剂量给药后（n=8；平均 CrCl ≤30ml/min/1.73 m2），与健康受试者相比，总依折麦布的平均 AUC 增加了约 1.5 倍（n=9）。

本项研究的另一例患者（接受了肾移植并且正在接受多种药物治疗，包括环孢菌素）体内，总依折麦布的暴露量增加了 12 倍。

阿托伐他汀

肾病并未对阿托伐他汀及其活性代谢物的血浆浓度或脂质效应产生影响。

肝功能损害

依折麦布

在依折麦布单次 10mg 剂量给药后，与健康受试者相比，在轻度肝功能损害患者中总依折麦布的平均曲线下面积（AUC）增加了大约 1.7 倍（Child-Pugh 评分为 5 或 6）。在对中度肝功能损害患者进行的 14 天、多次给药研究（10mg，每日一次）（Child-Pugh 评分7-9）中，与健康受试者相比，第 1 天和第 14 天时总依折麦布的平均 AUC 增加了约 4 倍。轻度肝功能损害患者无需进行剂量调整。由于中度或重度肝功能损害（Child-Pugh 评分>9）患者体内依折麦布暴露量增大的作用未知，所以，不建议使用本品治疗这些患者（见【注意事项】，肝功能损伤）。

阿托伐他汀

在慢性酒精性肝病（Child-Pugh B 级）患者体内，阿托伐他汀及其活性代谢物的血药浓度显著增大（Cmax 大约 16 倍，AUC 大约 11 倍）。

儿童

依折麦布

依折麦布在 ≥ 6 岁的儿童和成人中的药代动力学相似。暂无<6 岁的儿童人群的药代动力学数据。

阿托伐他汀

通过体重进行异速生长缩放时，阿托伐他汀在儿科受试者中的表观口服清除率与成人相似，因为一项开放标签的 8 周研究显示，在有包括儿科 HeFH 患者（年龄 10 岁到 17 岁，n=29）数据的阿托伐他汀群体 PK 模型中，体重是唯一显著协变量。

老人

依折麦布

老人(≥65 岁）体内总依折麦布的血药浓度比年轻人（18-45 岁）高出约 2 倍。接受依折麦布治疗的老人与年轻受试者之间 LDL-C 降幅和安全性特征具有可比性。

阿托伐他汀

健康老年受试者体内阿托伐他汀及其活性代谢物的血药浓度大于年轻成人，然而，脂质效应与年轻患者人群的结果具有可比性。

种族

基于依折麦布药代动力学研究的荟萃分析，黑人与白人之间无药代动力学差异。

性别

依折麦布

女性的总依折麦布的血药浓度略大于（<20%）男性。接受依折麦布治疗的男性与女性之间LDL-C降幅和安全性特征具有可比性。

阿托伐他汀

女性的阿托伐他汀及其活性代谢物浓度与男性有差异（女性：Cmax 大约高出 20%，AUC 大约低了 10%）。这些差异不具有临床意义，未导致男性与女性之间脂质效应的显著临床差异。

血液透析

阿托伐他汀

虽然尚未对终末期肾病患者进行研究，但是，由于药物与血浆蛋白广泛结合，预计血液透析不会显著提高阿托伐他汀清除率。

遗传药理学

SLCO1B1  多态性

阿托伐他汀

肝摄取所有 HMG-CoA  还原酶抑制剂（包括阿托伐他汀）时，OATP1B1  转运体参与其中。 SLCO1B1  多态性患者会出现阿托伐他汀暴露量增加风险，这可能会导致横纹肌溶解症的风险增加（参见【注意事项】 ）。与无基因变异人群(c.521TT)相比，编码基因 OATP1B1（SLCO1B1c.521CC）多态性可使阿托伐他汀暴露量（AUC）增加 2.4 倍。在这些患者中，还可能出现基因受损的阿托伐他汀肝摄取。对于疗效的可能后果未知。

【药理毒理】

药理作用

血浆胆固醇来自于小肠的吸收和内源性胆固醇合成。依折麦布阿托伐他汀片含有依折麦布和阿托伐他汀两种作用机制互补的降脂药。

依折麦布

依折麦布通过抑制小肠对胆固醇吸收来减少血液中胆固醇水平。目前已表明依折麦布的分子靶点为甾醇载体 Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1)，这种载体与胆固醇和植物甾醇的肠内吸收有关。依折麦布附着在小肠绒毛上皮的刷状缘，抑制胆固醇的吸收，从而减少小肠中胆固醇向肝脏转运，使得肝脏胆固醇贮量降低从而增加血液中胆固醇的清除。

阿托伐他汀

阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶的选择性竞争抑制剂。HMG-CoA  还原酶是将 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 转化为甲羟戊酸的限速酶，而甲羟戊酸是甾醇（包括胆固醇）的前体。在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的 LDL 受体数以增强 LDL 的摄取和分解代谢；阿托伐他汀也降低 LDL 生成和 LDL 颗粒数。

毒理研究

遗传毒性：

依折麦布和阿托伐他汀联合给药的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验以及小鼠微核试验结果均为阴性。

依折麦布的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验以及小鼠微核试验结果均为阴性。

阿托伐他汀的 Ames 试验、中国仓鼠肺细胞 HGPRT 突变试验、中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

依折麦布

大鼠经口给予依折麦布达 1000 mg/kg/天（基于总依折麦布，约为人每天 10mg 剂量时 AUC0-24hr的 7 倍）时，未见对生育力的明显影响。妊娠大鼠或妊娠兔器官发生期经口给予依折麦布250、500 、 1000mg/kg/天，未见胚胎致死性，但 1000mg/kg/天剂量（按总依折麦布计，大鼠和兔的系统暴露量约相当于人日剂量 10mg 时 AUC0-24hr 的 10 倍和 150 倍）时，可见大鼠骨骼异常（额外的胸肋骨、肋骨缩短、颈椎椎体中心无定型），兔出现额外胸肋骨。妊娠大鼠或妊娠兔多次经口给药后， 依折麦布可通过胎盘。

依折麦布与他汀类联合给药可导致依折麦布和他汀类药物在大鼠和兔体内暴露量增加，出现生殖毒性的剂量较单药时更低。

阿托伐他汀

雄性大鼠给予阿托伐他汀达 175 mg/kg/天（人体暴露量的 15 倍），雌性大鼠给予阿托伐他汀达225mg/kg（人体暴露量的 56 倍），未见对生育力的影响。大鼠 3 个月经口给予阿托伐他汀 30 和100mg/kg/天，可见睾丸重量下降；100 mg/kg/日（人最大日剂量 80 mg 时 AUC 的 16 倍）剂量时，大鼠还出现附睾发育不全和无精。雄性大鼠从交配前 11 周开始经口给予阿托伐他汀 100mg/kg/天，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬连续 2 年经口给予阿托伐他汀 10 、40 或120 mg/kg/天，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的影响。

妊娠大鼠在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 300 mg/kg/天（按体表面积换算，为人最大日剂量的 30 倍），未见胎仔畸形；300 mg/kg/天可见母体着床后丢失增加以及胎仔体重下降。妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀达 100 mg/kg/天（按体表面积换算，为人最大日剂量的 20 倍），未见胎仔畸形；50 和 100 mg/kg/天可见母体着床后丢失增加，100 mg/kg/天可见胎仔体重下降。

妊娠大鼠从妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天（离乳）给予阿托伐他汀20 、100 、225mg/kg/天，100 mg/kg/天（按 AUC 计，为人最大日剂量的6 倍）剂量时，幼仔在出生后第 4 天和第21 天体重下降，发育延迟（仅转棒试验）；225 mg/kg/天（按 AUC 计，为人最大日剂量的 22 倍）剂量时，幼仔在出生、断乳、成熟等时间节点的存活比例和体重下降，可见发育延迟（听觉惊跳反应、耳廓分离和眼裂）。

阿托伐他汀可通过胎盘，胚胎肝脏中他汀浓度相当于母体动物血浆中药物浓度。

致癌性：

依折麦布

大鼠掺食法经口给予依折麦布，雄性大鼠剂量达 1500 mg/kg/天，雌性大鼠剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布，约为人日剂量 10mg 时 AUC0-24hr 的 20 倍），给药 104 周；小鼠掺食法经口给予依折麦布剂量达 500 mg/kg/天（基于总依折麦布 AUC0-24hr，约为人每天 10mg 剂量暴露的 150 倍），给药 104 周，未见肿瘤发生率明显增加。

阿托伐他汀

大鼠连续 2 年经口给予阿托伐他汀 10 、30、和 100 mg/kg/天，100 mg/kg/天剂量（约为人最大日剂量 80 mg 时 AUC0-24hr 的 16 倍）时，雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。小鼠 2 年致癌性试验的剂量为 100 、200、或 400 mg/kg/天，400 mg/kg/天剂量（约为人最大日剂量时 80 mgAUC0-24hr 的 6 倍）时，雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量雌性小鼠肝癌增加。

【贮藏】

密封保存。

【包装】

聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯固体药用复合硬片、药品包装用铝箔和聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜、袋包装。

10 片/板，1 板/袋，1 袋/盒；10 片/板，2 板/袋，1 袋/盒；10 片/板，3 板/袋，1 袋/盒；

7 片/板，1 板/袋，1 袋/盒；7 片/板，2 板/袋，1 袋/盒；7 片/板，3 板/袋，1 袋/盒。

【有效期】18 个月

【执行标准】YBH21452025

【批准文号】国药准字H20255334

【上市许可持有人】

名    称：江苏万高药业股份有限公司

注册地址：江苏省海门经济技术开发区定海路 688 号

邮政编码：226100

电话号码：0513-82116300    82190509

传真号码：0513-82190522    82190013

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【生产企业】

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如有问题可与上市许可持有人联系